Después de todo, un fármaco prometedor para el Alzheimer no funciona

El tercer intento no fue el encanto del fármaco solanezumab para el Alzheimer de Eli Lilly. En EXPEDITION3, la tercera prueba del fármaco desde que se desarrolló en 2006, el compuesto falló una vez más en mostrar un beneficio significativo para las personas con formas leves de la enfermedad.

“Los resultados del ensayo EXPEDITION3 de solanezumab fueron no es lo que esperábamos y estamos decepcionados por los millones de personas que esperan un posible tratamiento modificador de la enfermedad de Alzheimer ”, dijo John Lechleiter, presidente y director ejecutivo de Lilly, en un comunicado. La compañía no continuará buscando la aprobación del medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer leve.

Solanezumab es uno de los primeros de un nuevo grupo de tratamientos que están diseñados para abordar el trastorno cerebral en su causa raíz, en lugar de simplemente aliviar los síntomas. Si hubiera tenido éxito, habría sido el primer tratamiento llamado modificador de la enfermedad o terapia que ralentizó la progresión de la enfermedad de Alzheimer. El compuesto se adhiere a las formas que flotan libremente de la proteína amiloide, que se acumula en placas dañinas en el cerebro. Los científicos de Lilly tenían la esperanza de que su agente, un anticuerpo amiloide, absorbería suficiente amiloide circulante para que no hubiera suficientes fragmentos para agregarse a las placas tóxicas. "Al aumentar la tasa de eliminación de amiloide con solanezumab, estamos haciendo que el cerebro sea más joven en cierto sentido", dijo el Dr. Eric Siemers, director médico del Equipo de Enfermedad de Alzheimer en Lilly, a TIME antes mientras describía el compuesto.

En el estudio, se asignó al azar a 2100 personas con demencia leve y evidencia de amiloide en el cerebro confirmada por tomografías por emisión de positrones para recibir solanezumab o placebo. Después de 18 meses, no hubo diferencias significativas entre ellos en las medidas de deterioro cognitivo.

"Es claramente decepcionante para todos nosotros", dice el Dr. Dennis Selkoe, codirector del centro de neurología de Brigham. y Hospital de la Mujer. Selkoe no participó en el estudio, pero tiene pacientes que están inscritos en él.

La compañía fue criticada durante el verano cuando cambió el criterio de valoración del ensayo. Originalmente, Lilly iba a determinar el éxito de solanezumab observando dos medidas: cómo afectaba las habilidades de pensamiento como la memoria y el razonamiento, y si cambiaba la capacidad de una persona para funcionar de forma independiente y realizar actividades diarias como vestirse, bañarse y alimentarse. Pero justo antes de que se recopilaran los datos finales sobre el último paciente en octubre, Lilly cambió los resultados para que el éxito del fármaco se basara únicamente en los cambios cognitivos, con los funcionales como una medida secundaria del éxito. Los críticos señalaron que los cambios funcionales tienden a ser más difíciles de mostrar y que la empresa hizo el cambio para maximizar las posibilidades de un resultado positivo.

La empresa sostiene que el cambio simplemente refleja una mejor comprensión de cómo afecta el Alzheimer el cerebro; los deterioros cognitivos ocurren antes que los funcionales, por lo que detectar estos últimos requeriría un estudio más largo y costoso que una prueba de 18 meses.

EXPEDITION3 fue la tercera oportunidad de Lilly para demostrar que valía la pena aprobar el solanezumab. En los dos estudios anteriores, participaron personas con Alzheimer leve o moderado y los resultados fueron igualmente negativos. A medida que mejoraba el conocimiento sobre la enfermedad, los investigadores descubrieron que el amiloide comienza a acumularse años, quizás incluso décadas, antes de que aparezcan los primeros síntomas de problemas cognitivos y de memoria. En respuesta, Lilly lanzó EXPEDITION3, limitando a los participantes a personas con formas leves de la enfermedad. La compañía también aprovechó mejores técnicas de imagen que podían documentar la presencia de amiloide en el cerebro; en los dos estudios anteriores, entre el 20% y el 30% de los voluntarios no tenían amiloide. (En ese momento, los médicos diagnosticaban a las personas basándose únicamente en sus síntomas y su desempeño en las pruebas cognitivas).

El hecho de que el ensayo no mostró beneficios ni siquiera entre las personas con Alzheimer leve no significa necesariamente el final de los enfoques anti-amiloides. Simplemente podría significar que el tratamiento farmacológico no se inició lo suficientemente temprano en la enfermedad como para marcar la diferencia. Otros compuestos anti-amiloides, incluido uno desarrollado por Biogen, por ejemplo, han mostrado recientemente resultados alentadores en la reducción de placas amiloides y en la mejora de las habilidades cognitivas. Ese agente, aducanumab, está diseñado para unirse preferentemente a los grupos tempranos de amiloide a medida que forman placas y, por lo tanto, puede ser más útil en pacientes leves o moderados que ya muestran signos de pérdida de memoria y otros problemas cognitivos. "No creo que abandonemos los intentos de ralentizar el Alzheimer con reductores de amiloide", dice Selkoe. “Siempre hemos sabido que solanezumab es un anticuerpo débil, por lo que tampoco tiene muchos efectos secundarios. Existe un equilibrio entre la eficacia y la seguridad, y aunque el solanezumab no era tan poderoso, la idea era que la Administración de Alimentos y Medicamentos, al aprobar el primer tratamiento para el Alzheimer que modifica la enfermedad, debe tener un medicamento que se pueda usar de manera segura, y primero no hagas daño ”.

En el caso de Lilly, la efectividad no fue suficiente. Pero otras formas de tratar la enfermedad, como dirigirse a la otra proteína llamada tau que daña las células nerviosas, también pueden resultar importantes. En última instancia, es probable que el tratamiento más eficaz no sea un fármaco, sino una combinación de ellos, cada uno de los cuales aborda una parte diferente del proceso de la enfermedad. Puede ser el fin del solanezumab, pero no el fin de los anticuerpos amiloides. Aún no existe un medicamento para tratar el Alzheimer, pero hay esperanzas de que llegue uno, y posiblemente más.